导语：地中海贫血是控制合成珠蛋白的基因发生异常而导致的一类疾病，可导致不同类型血红蛋白肽链合成的不平衡。地贫最早在地中海区域、印度次大陆等地被发现，后来发现中国、东南亚地区人群也携带较多的地贫基因。我国地贫主要分布于南方地带，其中重庆、云南、海南、广西、广东、福建等地较多的人口数量携带地贫基因。
一、地中海贫血是全球人口携带最多的一种单基因病，基因簇定位较复杂
1、地贫的国内外现状
地贫基因的突变与抵抗疟原虫感染相关，在疟疾高发区地贫基因的携带率也较高，可能是人类感染疟原虫后使血红蛋白突变，目的是降低疟疾的感染适应自然选择。研究表明胎儿血红蛋白F和血红蛋白E可以降低感染疟原虫的红细胞对血管的粘附性，从而使感染红细胞机械性损伤破裂，阻止了疟原虫的传播。
这种选择性突变增加了地贫基因的种类，而且随着世界经济的发展和人口迁移，不同国家种族人群到别的地区工作定居，或与不同种族人群结婚生育后代，导致新的地贫基因组合类型产生。地贫是全球人口携带最多的一种单基因病，符合隐性常染色体遗传病的遗传规律，夫妇双方同时携带α地贫基因，则有四分之一的概率生出重症患者。
而夫妇双方同时携带β地贫基因，则有二分之一的概率生出中、重型患者。地中海贫血对人类健康危害重大，据报道，全球范围内每年高达例重型β地贫的患儿出生，如此庞大的出生基数无疑给社会和家庭造成了沉重的负担。临床上治疗地贫的方法有输血治疗、干细胞移植治疗、基因靶向治疗。
输血是治疗中度α、β地贫和重度β地贫最常用的方法，但是频繁的输血会引起体内的铁浓度过高，过高的铁元素沉积在肝脏、心脏、肾脏等组织，继而引起这些脏器的功能障碍和损伤。因此中、重型地贫患者除了接受输血治疗，还要额外的除铁治疗。
此外，长期的输血还会导致患者体内产生不规则的抗体，从而引起输血的不良反应，以及患儿出现发育迟缓、内分泌异常症状，因此，研发地贫的其他治疗方法迫在眉睫。随着干细胞基础和临床相关研究的不断深入，干细胞移植（HSCT）已成为治愈β地贫有效的方法，但是重型的β地贫患者经HSCT治疗后会并发免疫功能混乱。
表现为CD8+细胞数量增多和活性增高，进而引起免疫排斥反应；此外HSCT治疗很难找到合适的供体，价格昂贵，普通家庭难以承受，因此HSCT治疗在临床上并未得到广泛运用。基因治疗有望成为单基因遗传病治愈的有效方法，但目前这项技术在地贫尤其是重度β地贫治疗方面的应用仍处于研究阶段，是否安全尚需要更多的临床试验的验证。
2、地贫基因簇的定位及临床分型
两个α亚基和两个β亚基组成的两个二聚体构成人类的主要血红蛋白，即HbA（含量最多），两个α亚基与两个δ亚基组成的两个二聚体构成HbA2。构成这些血红蛋白的亚基通过折叠盘旋和构象的改变来发挥携氧功能，而控制这些血红蛋白合成的基因已被成功定位。
人类16号染色体短臂（16p13.3）上含有合成血红蛋白α肽链的α基因簇，每条16号染色体p13.3位点上含两个α基因，因此人类细胞共携带4个α基因；人类11号染色体短臂（11p15.3）上含有合成血红蛋白β肽链的β基因簇，每条11号染色体p15.3位点上只含一个β基因，所以人类细胞共携带2个β基因。根据发生异常基因的不同可将地贫分为α地贫和β地贫。
（1）α地贫
根据异常的α基因个数可分为以下四种类型：①静止型：1个α基因的缺陷或缺失，一般无贫血症状，不需要治疗，血常规MCV、MCH正常或轻度降低，血红蛋白电泳A2值正常或稍低。②轻型：2个α基因的异常，临床大多无症状。血常规MCV、MCH可正常或是降低，血红蛋白电泳A2的值降低或是正常，偶尔出现异常血红蛋白条带。
③中间型：3个α基因的异常，临床血液学表型存在较大的个体差异，贫血程度由轻度到中、重度不等，有的基因型还需输血治疗，或是介于二者之间，基因的异质性高，很难根据基因型预判临床表型及严重程度，血常规MCV、MCH降低，血红蛋白电泳A2的值降低。
④重型：4个α基因的缺失，完全不能合成血红蛋白α肽链，患者表现为重度的贫血，严重的水肿，这类基因型的患者在妊娠中晚期开始出现水肿等症状，很难存活或出生不久后死亡。
（2）β地贫
根据β珠蛋白合成的情况可分为以下三种类型：①轻型：大多数由一个β基因突变引起，异常的基因可部分合成β珠蛋白或是完全不能合成β珠蛋白，临床表现为轻度的贫血，一般血常规MCV、MCH稍微降低。
②中间型：两个β基因异常，表现为两个β基因只能部分合成β珠蛋白，或是一个β基因部分合成β珠蛋白另外一个β基因完全不能合成β珠蛋白，临床症状为中度溶血性贫血，需要定期输血治疗，血常规Hb、MCV、MCH降低，血红蛋白电泳A2值增高。
③重型：表现为两个β基因完全不能合成β珠蛋白，或是一个β基因部分合成β珠蛋白另外一个β基因完全不能合成β珠蛋白，但合成β珠蛋白的量很少，临床表现为重度的β地贫，血常规Hb、MCV、MCH降低，血红蛋白电泳A2值增高，患者如果不治疗多数5岁前死亡。
二、了解罕见α、β基因型的分析，纳入常规基因检测试剂盒，避免漏诊
有研究表明，东南亚缺失型的HbH病或是巴氏水肿胎的患儿，由于贫血严重，代偿性的ζ基因开放编码ζ肽链，ζ肽链与β肽链合成ζβ，减轻贫血症状。而泰国型地贫缺失ζ基因，不能代偿性合成ζ肽链，所以HbH病或是巴氏患儿泰国缺失型贫血症状比东南亚缺失型的更严重。
夫妇一方为泰国型，另外一方为常见的α地贫，生育的后代有1/4的概率是巴氏患儿或是HbH病，而泰国型地贫用常规试剂盒检测显色阴性造成漏诊，这一类型孕妇没有行产前诊断，导致巴氏水肿胎或HbH病患儿出生。
这提示我们如果夫妇一方为α地贫，另外一方常见地贫检测结果正常，而血液学表型为小细胞低色素性贫血，血红蛋白A2的值降低，同时排除缺铁性贫血，要将后者行罕见α地贫的检测。三明地区在罕见型地贫防控工作中应重视泰国型的检测，建议把泰国型的地贫纳入常规基因检测试剂盒，以避免漏诊。
结语：鉴于地贫基因型的复杂性以及缺乏有效的治疗方法，因此通过有效的检测手段筛查出携带地贫基因的人群，尤其是携带相同基因类型的夫妇，并对此类型的孕妇行产前诊断以减少重型地贫患儿的出生，是预防与控制地贫最行之有效的方法。