地中海贫血症和镰刀状细胞贫血症，是由于珠蛋白单基因突变而引起血红蛋白生成障碍。骨髓移植是根治这两种遗传疾病的方法，然而，骨髓移植费用巨大、配型极其困难，因此，绝大多数患者只能依赖频繁输血维持生命，不仅给家庭带来极大经济负担，患者的生活质量也很低。
地中海贫血症是全球分布最广、累及人群最多的一种单基因遗传病，也是我国影响最大、发病率最高的遗传病，仅在我国就约有万地中海贫血症基因携带者，地中海贫血症在我国北方少见，但在广东、广西、四川等地多见，尤其是广东地区，平均每9个广东人就有1人携带了地中海贫血致病基因。地中海贫血症种类较多，其中β-地中海贫血是其最常见、最严重的类型。
镰刀状细胞贫血症在我国发病率极低，但在非洲发病率很高，因为携带镰刀状细胞贫血症基因突变的人不易感染疟疾，也不易感染艾滋病，而非洲正是疟疾和艾滋病发病率最高的地区，因此，镰刀状细胞贫血症患者在非洲反而有了生存优势，因此得已保留。
地中海贫血症和镰刀状细胞贫血症，均是由于表达β-珠蛋白的基因出现突变所致，之前的研究发现，γ-珠蛋白与β-珠蛋白功能相似，而γ-珠蛋白在人类成年后就会沉默不再表达。因此，如果能够重新激活γ-珠蛋白基因的表达，就能够弥补β-珠蛋白的缺失，从而缓解或治愈这两种遗传性贫血症。
年12月5日，国际四大医学期刊之首的《新英格兰医学期刊》NEJM同期发表了两项关于β-地中海贫血症和镰刀状细胞贫血症的基因治疗临床试验。
一项由CRISPRTherapeutics和VertexPharmaceuticals联合开发利用CRISPR-Cas9基因编辑技术治疗β-地中海贫血症和镰刀状细胞贫血症。
VictoriaGray（右），世界上第一位接受CRISPR基因治疗的镰刀状细胞贫血症患者
BCL11A是一种转录因子，可抑制红系细胞中的γ-珠蛋白和胎儿血红蛋白表达。因此，靶向抑制BCL11A在理论上可以重新激活γ-珠蛋白表达，从而治疗地中海贫血症和镰刀状细胞贫血症。
研究团队从健康供体获得了CD34+造血干细胞和祖细胞，然后通过电穿孔导入特异性靶向BCL11A增强子的CRISPR-Cas9基因编辑系统。检测结果表明该位点的等位基因约有80％被编辑，且没有脱靶编辑的迹象。
然后研究团队对1名β-地中海贫血症患者和1名镰刀状细胞贫血症患者回输了经过CRISPR-Cas9编辑BCL11A增强子的自体CD34+细胞。
治疗后18个月，两名患者的骨髓和血液中等位基因编辑水平仍保持较高，骨髓中保持超过76%的编辑效率，血液中的编辑效率也保持在60%。且患者不再依赖输血，循环血液中表达胎儿血红蛋白HbF的细胞占比达到99%。
CRISPRTherapeutics的创始人正是今年凭借CRISPR获得诺贝尔化学奖的埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（EmmaeCharpentier）。
EmmaeCharpentier
另一项由哈佛医学院DavidWilliams教授团队利用慢病毒载体递送的RNA沉默（RNAi）技术治疗镰刀状细胞贫血症。RNAi技术也于年获得诺贝尔生理学或医学奖。
该研究通过慢病毒介导的shRNA，在体外特异性靶向敲低CD34+细胞的BCL11A基因的mRNA，再回输到镰状细胞病患者体内，6位接受治疗的患者在随访期间（中位时间为18个月）的镰状细胞病临床表现均减轻或消失，其中5名患者不再需要输血，1名患者在治疗后18个月后开始接受输血治疗。
这两项研究可谓殊途同归，采用了不同的技术手段，均降低了BCL11A基因的表达，从而重新激活了γ珠蛋白，最终提高胎儿血红蛋白（HbF）水平，摆脱输血依赖。
年2月19日，AndrewZ.Fire和CraigC.Mello在Nature杂志发表论文，在线虫中发现了RNA干扰（RNAi）现象，他们因为这项成就于年荣获诺贝尔生理学或医学奖。如今，已有三款RNAi药物通过FDA批准上市。
年8月17日，詹妮弗·杜德娜（JenniferDoudna）和埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（EmmaeCharpentier）合作，在Science杂志发表了基因编辑史上的里程碑论文，成功解析了CRISPR/Cas9基因编辑的工作原理。她们因这项成就荣获年诺贝尔化学奖。
以这两项诺奖技术为代表的基因治疗的快速发展，为许多原本无药可医的遗传疾病带来了巨大的希望，我们也期待了基因治疗带来更多的奇迹。
值得一提的是，年7月22日，上海邦耀生物科技有限公司宣布，邦耀生医院合作开展的“经γ珠蛋白重激活的自体造血干细胞移植治疗重型β地中海贫血安全性及有效性的临床研究”的临床试验取得初步成效。这是亚洲首次通过基因编辑技术治疗地中海贫血，也是全世界首次通过CRISPR基因编辑技术治疗β0/β0型重度地中海贫血症的成功案例。
论文链接：