TUhjnbcbe - 2024/5/8 0:23:00
作为本世纪最具创新力的技术，CRISPR有「上帝的剪刀」之称，作为将这项技术带到人类基因世界的青年科学家之一，丛乐对于基因编辑与疾病治疗有着独到且深刻的见解。00:10丛乐斯坦福大学病理学及遗传学教授丛乐博士期间的工作主要在张锋教授（CRISPR技术创始人之一）实验室进行，完成了基因工程领域的开创性研究，实现了基于TALE和CRISPR－Cas9系统的基因编辑技术，并揭示了相关技术在基因治疗，特别是心脑血管疾病中的应用潜力。他作为第一作者，张锋作为通讯作者发表的利用CRISPR－Cas9系统进行基因编辑的论文是CRISPR领域引用最高的论文（Congetal.Science.）。CRISPR带来了无数的目光和荣耀，也引发了一系列的讨论与争议。风起云涌中，丛乐一直专注于CRISPR如何治疗人类疾病，并把单细胞测序、基因组学及系统生物学的研究与基因编辑技术相结合来探究癌症免疫学机理和免疫调控疗法的开发。CRISPR临床应用三大关键：准确性、技术迭代、靶点选择CRISPR在年被科学家从细菌中发现，它可以精准地在基因的某一个特定位置上进行剪切和修饰。CRISPR为疾病的治疗提供了新的角度，尤其是在一些与基因突变关系密切的疾病：如肿瘤、神经系统疾病等。对于临床应用，丛乐指出：准确性、技术迭代和靶点选择是CRISPR需要解决的几大问题。与以往的基因编辑技术相比，CRISPR在效率和准确性上的突破可以用飞跃来形容，但丛乐认为现在对这个工具认识的还不够。“是不是只编辑我们想要编辑的，跟疾病相关的基因，还是会有其他的脱靶，这一块不确定性还很强，尽管现在实验室里的数据充足，但是没有任何实验室里的工作能够去确保临床的应用是没问题的，最终需要一个Ⅰ期临床的过程去检验”。如果用一个比喻来形容当下技术的发展速度，就譬如听音乐：几天前大家还在听磁带，很快就有了CD、MP3，还没两天大家就都用手机软件了。“你还没来得及把磁带的产业做大，可能这个产业一下已经到光盘去了，这样的迭代在一个新行业中总是会发生得很快，今天出个case9，明天可能出个case10、case12”。怎样去理解最好的时机、最好的系统、最适合的治疗，丛乐说：挑战在于科研的迭代，技术创新还在进行。过去的两年内，陆续有多项CRISPR的临床试验已提交申请甚至获批，例如：用于治疗严重的β地中海贫血和镰刀型细胞贫血的CTX疗法，已在欧洲获得I/II期临床研究的许可，让人们看到了利用CRISPR治疗疾病的未来已近在咫尺。但能在哪一个具体的疾病上，看到最理想的基因编辑应用，目前没有人可以确定。“对于所有新疗法，靶点的选择是共有的问题。”我有一把剪刀，但我想知道在哪剪比较好丛乐专注于把基因编辑技术与基因组学、基因测序和数据分析相结合来研究肿瘤免疫，目前的重心更偏向基础研究，他认为：基因编辑是一个看上去很棒的技术，但是对于编辑什么才能把病治好，这件事情大家其实并没有理解很清楚。“结合基因测序和数据的分析，就是我们想知道到底应该编辑什么“。有了更好的工具之后，怎么样把它用好才是关键。不论是癌症、阿兹海默症还是二型糖尿病，这些疾病都涉及到复杂的病理过程，例如癌症涉及肿瘤细胞、免疫细胞以及各种各样的基因突变，理解这样的一个复杂的过程需要结合大规模的基因测序及数据分析。CRISPR递送技术的重要性不亚于靶点的选择CRISPR给科学界带来了无限的希望，但随着研究的深入，争议也在所难免。此前，围绕着CRISPR的脱靶效应、“基因编辑婴儿”，在学术界引发了一系列的震动。对于它的局限性，丛乐谈到：最新的一些研究显示，CRISPR的脱靶效应可能比我们原来想象的更为独特，最近几个月有一些新的研究发现，有时会有一些比较大规模的基因组的变化，而不是一个点上的脱靶。除了脱靶效应，第二个挑战是如何更好地递送：就比如好的产品，要有诸如淘宝之类的渠道才能更好地传播，“CRISPR这个技术很好，但还需要能递送，怎么能够把它准确有效地递送到我们需要改造的细胞里面去也至关重要”。“以具体的疾病为例，比如眼睛就在外面，注射就比较方便一点。血液疾病可以通过抽血改造回输，因此比较好治。而如果是心脏的疾病，想修改，就没那么容易把心脏取出来，然后再放回去。”单基因疾病是临床应用一个好的切入点CRISPR到底会在哪些疾病上产生好的疗效，是无数人的焦点。丛乐认为，单基因的疾病，特别是单基因的罕见病和肿瘤最值得