#地中海贫血症#
关于β-地中海贫血
地中海贫血被世界卫生组织列为危害人类健康的6种常见遗传病之一。其主要分为α、β、δ、γ4种亚型，其中前两种亚型在临床较常见。β-地中海贫血（Betathalassemia，简称：β-地贫）是常见的可遗传溶血性单基因疾病，其致病机制主要为β-珠蛋白基因缺失或突变导致β-珠蛋白生成障碍而引发溶血性贫血。临床上将其分为轻型、中间型和重型三种，重型β-地贫有严重的致死性。
图1地中海贫血症
一、地中海贫血的现状
分布地区现状
β-地贫是全球分布最广、累及人群最多的一种单基因遗传病，其表现出非常典型的区域性分布：全球范围内大约有~万人为携带者，发病率最高的是地中海区域、中东和东南亚（特别是印度、泰国和印度尼西亚，约占总体受影响出生数的50%）。我国整体人群β-地贫的患病率为0.67%，而在南方地区（广东，广西，福建，湖南，云南，贵州，四川等）高发，平均患病率为2%。
图2地中海贫血症分布地区
治疗现状
目前针对重型β-地贫的治疗方法主要有以下3种：
一是规范性输血和除铁治疗（需终生维持）；二是造血干细胞移植（可治愈疾病但依赖配型和患者的身体状况）；三是基因治疗（已取得重要进展，但成为临床常规尚需时日）。在传统治疗方案中，部分β-地贫患者长期依赖输血。我国存在血源紧张、血制品供应不稳定、铁过载等多重困境。
图3规范性输血治疗
数据显示，高达26.5%的患者曾因血源问题而中断输血；铁过载是输血相关的严重并发症，在世界地贫领域都属于棘手难题（见表1），可能导致心脏、肝脏、胰腺等各器官损伤甚至衰竭。造血干细胞移植是目前唯一可根治的治疗手段，但存在配型成功率低、有年龄限制等问题。
表1世界β-地中海贫血症输血相关铁过载发生情况
二、基因治疗突破
近年来，基因疗法的出现给患者带来了希望，其最大的优势在于不需要捐赠，不需要异体移植，而且一次治疗可能导致永久性的“治愈”，有望取代目前并不完美的治疗方案。第医院血液科的张新华教授介绍，组成人体血红蛋白的主要珠蛋白链，在出生前后存在一个神奇的变化——胎儿期为α珠蛋白链和γ珠蛋白链，出生后不久就转变成α珠蛋白链和β珠蛋白链。因此，对于β珠蛋白基因缺陷导致的β地贫，可以通过唤醒出生后“沉默”的γ珠蛋白基因，恢复到胎儿时期的造血特点，从而达到治疗的目的。
图4造血干细胞基因疗法原理
星耀小TIP：这个操作类似于“开关”原理，重新打开出生后即被关闭的γ基因，来替代不作为的β基因。这就需要动用基因编辑技术。
基因治疗策略
目前，针对地中海贫血的基因治疗策略主要分为两种，基于慢病*整合的方式和基于基因编辑的方式，具体策略为：递送功能性β-血红蛋白基因拷贝或基因编辑组分至患者的HSC，从此替病变的β-血红蛋白基因完成工作。
图5基因治疗策略
三、市场现状分析
目前已有相关创新药上市，多款基因疗法药物上市指日可待。
跨国药企百时美施贵宝(BMS)将全球首个且目前唯一的红细胞成熟剂利布洛泽（通用名"注射用罗特西普")带入中国，在获得国家药品监督管理局优先审评审批后，利布洛泽于今年年初获批，用于治疗需要定期输注红细胞且红细胞输注≤15单位1/24周的β-地中海贫血成人患者，成为十余年来中国首个获批治疗地贫的创新药物，有望减轻输血依赖型β-地贫患者的输血负担，降低因输血导致的铁过载及并发症风险。
图6利布洛泽
作为一种人工设计的融合蛋白，利布洛泽由人免疫球蛋白G1（IgG1）的Fc结构域与活化素受体IIB（ActRIIB）的细胞外结构域融合而成，作用于红细胞成熟的晚期阶段，通过与调控红细胞成熟的关键因子——TGF-超家族配体结合，降低异常增强的Smad2/3信号通路转导，从而促进晚期红细胞成熟，使机体能够产生更多成熟的红细胞。它目前是美国FDA批准的唯一一个红细胞成熟剂（EMA）。年，本品全球业绩为5.51亿美元，同比增长％。
图7利布洛泽的销售额
基于不同技术的基因治疗策略在地中海贫血疾病上的开发已经取得了令人欣慰的进展，目前国外主要的研究机构分别有bluebirdbio、意大利IRCCSSanRaffaele医院、OrchardTherapeutics、CRISPRTherapeutics/Vertex等。医院、深圳市免疫基因治疗研究院、博雅辑因、本导基因、邦耀生物也致力于此方面的研究。
图8地贫基因疗法的国内外研究机构
目前进展较快的地贫基因疗法药物分别是CRISPRTherapeutics公司和Vertex公司基于CRISPR基因编辑技术合作开发CTX、美国Bluebirdbio（蓝鸟生物）公司开发基于慢病*载体的LentiGlobin(商品名：Zynteglo)、Sangamo与赛诺菲利用锌指核酸酶（ZFN）基因组编辑技术联合开发的ST-；他们都是对从患者自体分离出来的HSC进行基因修饰，其中Zynteglo已经通过临床III期试验。
年5月31日，据国家药监局药品审查中心（CDE）