骨髓增生异常综合征(MDS)的特征是无效的红细胞生成；减少输血负担(TB)和贫血是低风险(LR)MDS的主要治疗目标。
Luspatercept(ACE-)是一流的红细胞成熟剂，可结合转化生长因子-β超家族配体，减少Smad2/3信号传导并增强晚期红细胞生成。II期、多中心、PACE-MDS研究招募了患有LR-MDS的患者，无论环形铁粒幼细胞(RS)、TB或先前的红细胞生成刺激剂(ESA)暴露如何。国际工作组年定义的血液学改善(HI)红系(HI-E)反应在32/51(63%)的luspatercept治疗患者中观察到；在16/42(38%)的输血依赖(TD)患者中观察到RBC不依赖输血(RBC-TI)≥8周。Luspatercept在III期试验的基础上被批准用于LR-MDS-RS治疗。然而，70%-80%的MDS患者是非RS，代表了未满足的需求，尤其是在ESA失败后。
PACE-MDS研究评估了luspatercept治疗LR-MDS患者（包括非RS和非TD(NTD)患者）长达5年的贫血。我们报告了来自PACE-MDS的LR-MDS患者跨亚型的长期luspatercept安全性和有效性数据，包括迄今为止最大的非RS组。
RS和非RS患者的治疗相关不良事件发生率分别为30/62(48.4%)和16/44(36.4%)(P=.11)。RS患者最常见的相关治疗相关不良事件是疲劳（9.7%）、高血压和腹泻（各6.5%）；非RS患者的头痛（11.4%）、高血压和骨痛（各6.8%）。一名RS患者进展为急性髓性白血病。这证实了luspatercept暴露≥2年的总体安全性。
尽管研究样本量很小，因此该研究在以下许多比较中的效力不足，但出现了需要确认的新趋势。在22/42(52.4%)RS患者、10/29(34.5%)非RS患者(P=.)和32/73(43.8%)TD患者中观察到RBC-TI≥8周。在20/28(71.4%)低TB(LTB)和12/45(26.7%)高TB(HTB)患者中也观察到RBC-TI≥8周(P.)；野生型SF3B1和SF3B1突变的患者分别为15/32(46.9%)和16/31(51.6%)(P=.)；10/13(76.9%)有非SF3B1剪接因子突变(P=.)和5/19(23.6%)没有剪接因子突变。
国际工作组HI-E,在58/(53.7%)名患者中观察到，其中42/62(67.7%)名RS患者，16/44(36.4%)名非RS患者(P=.),24/34(70.6%)名NTD患者和17/19(89.5%)名RSNTD患者。总体而言，在10/29(34.5%)LTB和24/45(53.3%)HTB患者和7/15(46.7%)非RSNTD患者中观察到HI-E，3/13(23.1%)非RSLTB和6/16(37.5%)非RSHTB患者。在35/47(74.5%)的SF3B1突变患者中观察到HI-E，而在野生型SF3B1患者中观察到19/49(38.8%)(P.)，在非SF3B1患者中观察到6/18(33.3%)剪接因子突变与没有剪接因子突变的13/31(41.9%)相比。数据补充中提供了对跨LR-MDS亚型的剪接因子突变和HI-E反应的进一步分析。
HI-E与骨髓(BM)晚期与早期祖细胞比率（基线至治疗结束[EOT]）显着增加相关。HI-E应答者从基线到EOT的中位促红细胞生成素(EPO)水平升高低于总体无应答者和非RS患者。与无反应者相比，RBC-TI与EPO水平升高较低相关。
在8/24(33.3%)名患者中观察到HI中性粒细胞(HI-N)，包括4/16(25.0%)非RS、6/13(46.2%)HTB、4/5(80.0%)患有SF3B1突变与野生型SF3B1的6/14(42.9%)(P=.)；1/3(33.3%)为非SF3B1剪接因子突变，而5/11(45.5%)为任何剪接因子基因的野生型拷贝(P=.)。在2/21(9.5%)的患者中观察到HI血小板(HI-P)，1/5(20.0%)的SF3B1突变患者与4/12(33.3%)的野生型SF3B1(P=.),和非SF3B1的2/4(50.0%)剪接因子突变与任何剪接因子基因的野生型拷贝的2/8(25.0%)相比。
无论RS或SF3B1突变状态、基线TB或EPO水平如何，都观察到了具有临床意义的反应。患有MDS-RS的NTD或未经治疗的患者（数据补充）的90%反应率高于ESA的报道（红系反应：ESA初治，45%-73%；既往ESA，25%-75%）。Luspatercept促进BM中的红系祖细胞分化为晚期红系前体或正常母细胞，而ESA促进早期红系祖细胞增殖和存活，这表明与ESA失败结合或在ESA失败后可能有益。
临床前数据表明luspatercept与EPO的协同作用。我们观察到无论RS状态如何，EPO水平都会升高，这与晚期成熟变化一起，提示晚期祖细胞进入外周血，并在BM中由超生理学触发了补偿性早期祖细胞产生需求。无论HI-E反应如何，血清EPO水平都会增加。luspatercept对EPO信号的间接干扰也是可能的。
在超过四分之一的非RS患者中观察到RBC-TI≥8周，在三分之一的患者中观察到HI-E，包括几乎一半的NTD非RS患者，这一结果正在III期COMMANDS试验中进行探索。
观察到HI-P发生率低；然而，在三分之一的患者中观察到HI-N，包括四分之一的非RS患者。尽管对少数患者进行了HI-N和HI-P评估，但这表明luspatercept的三系活性可能会扩展到非RS患者，以及调节基质细胞的功能能力作为介导改善低效造血功能在MDS中。值得注意的是，预先存在严重血小板减少症或中性粒细胞减少症的患者人数很少。HI-E反应与非RS而不是RS患者的较低基线EPO水平相关，进一步突出了这些人群之间的差异。所有实现长期HI-E的患者，包括非RS患者，在晚期红细胞生成测量中从基线到EOT都有显着变化，这与MDS中luspatercept的推定机制一致。观察到晚期祖细胞成熟停滞、它们的扩张和缺少从BM的出口，这可能是由红细胞生成的负调节剂介导的，例如转化生长因子-β超家族配体。因此，在晚期与早期红系细胞比率较高的患者中观察到较高的反应。响应者显示出较高的晚期至早期红系细胞基线比率，随着治疗的增加，这表明终末分化阻滞并未因luspatercept反应而完全缓解。然而，晚期祖细胞积累与发育不良红系祖细胞的加速分化和成熟过程一致，这表明在LR-MDS中luspatercept的机制与RS状态无关。
总之，luspatercept在LR-MDS患者（不论亚型）中的长期临床疗效和安全性与之前的报告相当，尤其是在未经治疗的患者中。